脑白质病变的病因包括遗传性和后天获得性。遗传性的脑白质病变，临床上常见的有异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良等。后天获得性脑白质病变主要由于老龄、免疫障碍、感染、中毒相关性代谢疾病所致。随着年龄增长，脑实质常发生退行性的改变。

另外，免疫障碍性因素包括多发性硬化、视神经炎、急性播散性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。感染性的因素主要是人体感染HIV病毒、梅毒等病毒。中毒因素则多见于一氧化碳中毒等情况。