子宫平滑肌瘤的病因目前还不清楚。可能与患者体内性激素分泌旺盛有关，同时肌瘤组织中雌激素的受体也明显的高于周边的组织，还有年轻的患者性激素活跃，则肌瘤增长快。所以，肌瘤组织局部对雌激素的高敏感性是肌瘤发生的重要原因之一。还有孕激素也有促进肌瘤有丝分裂，刺激肌瘤的生长的作用。

还有研究显示，百分之二十五到百分之五十的子宫平滑肌瘤存在细胞遗传的异常，包括十二号和十四号的染色体长臂片段的相互换位，还有十七号染色体长臂重排，七号的染色体长臂部分缺失有关系，还可能与单克隆子宫的平滑肌瘤细胞增殖的形成有关系。