自身免疫性肝病主要原因是发生自身免疫反应，作用靶细胞是肝脏的肝细胞、肝细胞内的线粒体、胆管上皮细胞，发生自身免疫反应，不认识自己机体正常的组织或细胞，当成外来异物攻击发生抗原抗体反应，对肝细胞发生抗原抗体反应攻击肝细胞，导致肝细胞坏死，引起自身免疫性肝病。

如果是针对肝细胞内线粒体攻击，会引起线粒体损伤。线粒体是肝细胞代谢的重要能量来源，同样会引起肝细胞损伤以及胆管上皮细胞的免疫反应。对胆管上皮细胞发生免疫反应会引起硬化性胆管炎。