本病的发生与遗传、环境、性激素及自身免疫等多种因素有关。一般认为具有遗传素质的个体在环境、性激素及感染等因素的作用下引起免疫功能异常、自身抗体产生、免疫复合物形成及在组织的沉积，导致系统性红斑狼疮的发生和进展。

首先，已经证明同卵双生者同患狼疮肾炎的发生率在24%-58%，提示系统性红斑狼疮存在遗传易感性。而紫外线、某些药品(如肼屈嗪、普鲁卡因胺等)以及食物(如鱼油)等均可诱导本病的发生。

此外，感染因素主要包括人类免疫缺陷病毒HIV-1、致癌RNA病毒及某些细菌脂多糖可能与本病的发生有关。生育年龄女性的狼疮肾炎发病率绝对高于同年龄段的男性，也高于青春期以前的儿童和老年女性。