颅底凹陷症的主要发病原因是先天性的骨质发育不良所致。由于在胚胎发生学上，神经管在寰枕部闭合最晚，所以先天性的畸形容易发生在此区，少数可以继发于其他疾病。

根据病因分为两种。

一种是先天型，又称为原发性的颅底凹陷症。

另一种称为继发性又称为获得性颅底凹陷症，比较少见，常继发于骨炎、成骨不全、佝偻病、骨软化症、类风湿性关节炎或甲状旁腺功能亢进等。导致颅底骨质变软，变软的颅底骨质受到脊椎压迫而内陷，形成继发型的颅底凹陷症。