目前认为，特发性肺纤维化起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复。反复的微小损伤导致肺泡上皮凋亡，上皮异常激活产生多种生长因子和趋化因子，诱导固有成纤维细胞增生。趋化循环纤维细胞到肺部损伤部位，刺激上皮机制转化和成纤维细胞分化成基成纤维细胞。促进成纤维细胞和基成纤维细胞灶的形成。基成纤维细胞增生分泌过量的细胞外机制，导致纤维瘢痕形成、窝囊形成、肺结构破坏和功能丧失。

迄今为止，有关特发性肺纤维化的病因还不清楚，危险因素包括吸烟和环境暴露，如金属粉尘、木尘等，吸烟指数超过20包年，患特发性肺纤维化的危险性明显增加。还有研究提示了特发性肺纤维化与病毒感染，如EB病毒的关系，但病毒感染在特发性肺纤维化发病中的确切作用不明确。

特发性肺纤维化常合并胃食管反流，提示，胃液食管返流所致的微小吸入可能与特发性肺纤维化发病有关，但是两者之间的因果关系还不十分清楚。家族性特发性肺纤维化的报道提示，特发性肺纤维化存在有一定的遗传易感性，但是还未证实特定的遗传异常。