多发性骨髓瘤在诊断时应该与其他浆细胞病相鉴别，如巨球蛋白血症、继发性单株免疫球蛋白增多症，重链病、原发性淀粉样变性。如果是以骨痛或骨质破坏来就诊的患者，则需要与骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小球性酸中毒以及甲状旁腺功能亢进症等相鉴别。通过骨髓涂片、骨髓活检、血液生化检查等，多发性骨髓瘤一般是可以确诊的。